*仅供医学专业人士阅读参考
【引言】
双阳告捷，荣登ASCO LBA！2026年5月29日至6月2日，美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于芝加哥盛大启幕。在这场全球肿瘤学领域最具影响力的学术盛会上，由百利天恒自主研发的全球首创（First-in-class）、新概念（New concept）的创新性EGFR×HER3双特异性抗体药物偶联物（BsADC） iza-bren（BL-B01D1)携其关键III期PANKU-Breast 02 研究数据惊艳亮相，并成功入选突破性摘要（LBA，Late-Breaking Abstract）[1]。研究显示，iza-bren用于≥2线晚期三阴性乳腺癌（mTNBC）患者双主要终点中位无进展生存期（mPFS）达8.5个月，中位总生存期（mOS）达15.9个月，经确认的客观缓解率（cORR）超过50%。这一成果以TNBC≥2线“Best in Class”数据姿态登上国际顶级学术舞台，既彰显了我国本土创新的硬核实力，也标志着中国原研药物正实质性地改变全球肿瘤治疗版图。
作为本次ASCO大会乳腺癌领域唯一首次公布III期临床研究数据的双抗ADC，iza-bren不仅填补了既往TNBC HER2 IHC 0人群的二线治疗的循证空白，更刷新了HR-/HER2低表达人群的mPFS记录达到9.7个月，将重塑mTNBC二线治疗新格局，也标志着乳腺癌正式迈入双抗ADC治疗新时代。
全球首个针对≥2线TNBC全人群的III期临床研究，PANKU-Breast 02 研究高度贴合真实临床实践
PANKU-Breast 02 研究是一个针对二线及以上不可切除局部晚期或转移性TNBC全人群的III期临床研究。该研究在中国81家中心开展，计划入组406例，按1:1随机分配至iza-bren或医生选择的化疗方案（艾立布林、长春瑞滨、吉西他滨、卡培他滨）。入组患者为既往经1~2线化疗且紫杉烷类经治的不可切除局部晚期或转移性TNBC患者，并按照既往化疗线数、PD-1/PD-L1抗体经治状态以及HER2表达水平（IHC 0 vs IHC 1+或2+/ISH-）进行分层。
图1 PANKU-Breast 02 研究设计
截止到2026年1月13日，研究共纳入412例患者接受治疗，其中，207例患者接受了iza-bren治疗，205例患者接受了化疗。iza-bren组和化疗组的患者基线特征基本平衡。整体患者中位年龄在53~54岁，约70%的患者既往接受过一线化疗，23%的患者既往接受过抗PD-(L)1治疗，95%以上的患者临床分期为IV期。
更为关键的是，回顾性真实世界研究显示，TNBC中近一半为HER2 IHC 0患者[2]，这部分人群在晚期二线治疗中长期缺乏III期高级别循证证据。PANKU-Breast 02 研究直面这一困境，不仅纳入了53%左右的HER2 IHC0患者和47%左右的HER2低表达（IHC 1+或IHC 2+/ISH-）患者，还广泛纳入了70%左右的淋巴结转移，近一半的肺转移以及超过30%的骨转移和肝转移等难治性人群，研究设计高度贴合真实世界临床实践。
图2 PANKU-Breast 02 研究入组患者基线特征
iza-bren达到OS与PFS双阳性终点，刷新了二线TNBC全人群III期研究的生存获益纪录
研究结果显示，iza-bren组经盲态独立中心评审（BICR）评估的mPFS达到8.5个月，较化疗组的3.1个月显著延长，降低了71%的疾病进展或死亡风险（HR=0.29）。OS同样取得具有统计学和临床意义的显著改善，iza-bren组的mOS达15.9个月，较化疗组的12.5个月显著延长（HR=0.60；P=0.0019），实现双终点阳性。在肿瘤应答方面，iza-bren组cORR达51.7%，是化疗组20.5%的两倍以上，其中完全缓解率（CR）为3.9%，77.3%的患者(160/207)实现了靶病灶退缩，中位缩瘤幅度达44.6%，而化疗组靶病灶退缩患者比例仅有48.8%，中位缩瘤幅度为32.0%，这提示iza-bren具有更优的深度肿瘤缓解能力，为患者带来了生存改善和更充裕的后续治疗窗口。
图3 PANKU-Breast 02 研究主要研究终点PFS
图4 PANKU-Breast 02 研究主要研究终点OS
值得一提的是，在HER2低表达人群中，iza-bren的mPFS为9.7个月，较现有HER2 ADC延长超过1个月，疾病进展或死亡风险下降幅度也更大*[3]。针对HER2 IHC 0人群，iza-bren的mPFS为8.3个月，显著优于化疗组的2.6个月。
图5 PANKU-Breast 02 研究HER2低表达人群PFS
图6 PANKU-Breast 02 研究HER2 IHC 0 人群PFS
亚组分析显示，iza-bren在所有预设亚组中均展现出一致且显著的PFS获益。其中，伴有肝转移的患者中，iza-bren组mPFS为9.9个月；在既往未使用过PD-1/PD-L1抑制剂的患者中，iza-bren组mPFS为9.7个月；初诊为非TNBC的患者获益更为显著，mPFS长达11.3个月，进一步验证了iza-bren在多个难治人群中一致的获益趋势。
图7 PANKU-Breast 02 研究PFS亚组分析
值得关注的是，相较于既往ASCENT研究和OptiTROP-Breast01研究入组≥3线的mTNBC患者，PANKU-Breast 02 研究进一步将治疗时机前移至二线。在更早的疾病治疗阶段，iza-bren取得了mPFS 8.5个月、mOS 15.9个月、cORR 51.7%的优异数据，为mTNBC患者带来了二线治疗的显著生存获益。
血液学毒性可防可控，ILD风险低至1.4%，iza-bren优化患者治疗体验
安全性方面，PANKU-Breast 02 研究的不良反应谱与此前I期研究一致，未出现新的安全信号。与化疗组相比，iza-bren组中位治疗周期数更多（8个 vs 4个），因治疗期间不良事件导致的停药率也仅为1.9%，提示患者能够耐受长期治疗且依从性良好。iza-bren组中最常见的≥3级治疗期间不良事件为血液学毒性，但大多数患者仅发作一次，且临床中无需强制使用G-CSF。
ILD方面，iza-bren延续了I期研究中的低肺毒性趋势：I期研究在162例乳腺癌患者中未报告任何ILD事件（0%），PANKU-Breast 02 研究中ILD发生率仅1.4%，且均为1-2级。ILD是ADC类药物临床诊疗最为关注的不良事件之一，现有HER2 ADC超过10%的ILD发生率始终是影响治疗决策的关键顾虑*。相较而言，iza-bren从I期的0%到III期的1.4%，ILD发生风险始终维持在较低水平。这一安全性优势意味着临床实践中无需频繁进行ILD监测和预防性干预，患者在追求疗效的同时，也不必担忧ILD的威胁，真正带来了更安心、更耐受的治疗体验。
从二线BIC确证数据到一线全球多中心，iza-bren引领乳腺癌正式迈入双抗ADC治疗新时代
TNBC侵袭性强、进展迅速。在mTNBC后线治疗中，传统单药化疗的中位PFS仅约2-5个月，中位OS难以突破1年，临床需求极为迫切[2,3]。尽管此前Trop-2 ADC已在这一领域取得突破，但整体疗效仍远未满足临床需求；抗HER2 ADC仅适用于约20%-40%的HER2低表达TNBC人群，且支持证据多来自小样本研究[4-9]。与此同时，TNBC中占比近一半的HER2 IHC 0人群，依然缺乏III期高级别循证证据[2]。
面对这些挑战，EGFR与HER3双靶向策略提供了一个新的思路。EGFR与HER3在TNBC中均呈广泛表达，两者可形成异源二聚体驱动肿瘤细胞增殖与存活[10]。既往研究也提示，高HER3-EGFR异源二聚化水平与TNBC患者更差的长期生存结局显著相关。此外，HER3过表达与肿瘤耐药有关在靶向治疗压力下表达上调，与EGFR或HER2重新形成异源二聚体，激活旁路信号通路，降低单靶治疗易出现的耐药风险[11-14]。iza-bren通过同时识别并结合EGFR与HER3，一方面可促进肿瘤细胞内吞效率；另一方面有助于从源头降低因靶点异质性或动态变化所带来的获得性耐药风险。
不仅如此，此前iza-bren已在I期研究中初步验证了其在既往接受过1-2线化疗的TNBC患者中优异的抗肿瘤活性和良好的安全性[15]。本次ASCO大会上首次公布数据的III期 PANKU-Breast 02 研究进一步证实了其在mTNBC二线治疗中的重要临床价值价值。结果显示，iza-bren组的mPFS达到8.5个月，mOS显著延长至15.9个月；在肝转移、未经PD-(L)1抑制剂治疗、初诊为非TNBC等多个难治亚组中，iza-bren均表现更优的获益趋势。同时，iza-bren展现出更低的影响生活质量的AE发生率和极低的ILD风险，进一步优化了患者的整体治疗体验。此外，该研究为TNBC中占比近一半的HER 2 IHC 0 人群提供了首个二线治疗的III期确证数据，填补了治疗空白，为这一既往缺乏高级别证据的人群提供了高效的二线治疗新选择。
更值得关注的是，全球多中心III期临床试验IZABRIGHT-Breast01研究正在开展，该研究旨在评估iza-bren一线治疗不适合接受PD-(L)1抑制剂治疗的晚期TNBC患者的疗效和安全性，有望进一步拓展iza-bren的治疗版图。这也意味着，中国创新药正从“国内领先”迈向“全球引领”。展望未来，随着iza-bren高质量研究数据的不断积累与完善，期待其早日获批上市，落地临床实践并推动国内外权威指南更新，为中国及全球患者提供更优的治疗方案，助力更长的生存获益与更佳的生活质量。
*非头对头比较研究，需谨慎解读
参考文献：
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[12]Papa F, et al. Long road towards effective HER3 targeting in breast cancer. Cancer Treat Rev. 2024 Sep;129:102786.
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[14]Zeng H, et al. HER3-targeted therapy: the mechanism of drug resistance and the development of anticancer drugs. Cancer Drug Resist. 2024 Apr 29;7:14.
[15]Wu J, et al. BL-B01D1, a first-in-class EGFRxHER3 bispecific antibody-drug conjugate, in patients with Locally Advanced or Metastatic Breast Cancer and other Solid Tumor: Updated results from a Phase I study. 2024 SABCS. P5-07-27.
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